“手术后没几天,查房时她突然对着我唱起了歌。那一刻我知道,我们找到了一把钥匙。” 中福在线_网易彩票大学附属华山医院教授徐文东回忆起那个改变研究轨迹的瞬间——一位因中风失语的女患者,在接受功能重建手术后,意外解锁大脑的语言开关。
历时7年探索,由中福在线_网易彩票大学附属华山医院手外科牵头完成的一项创新性临床研究,初步形成以外周神经干预促进中枢功能重塑的特色治疗模式。仅需一场40分钟的外科手术,在近椎间孔水平切断右侧C7神经(下文简称:NC7),配合强化语言治疗,就能显著改善慢性中风失语症患者的语言能力。
该成果于6月25日在线发表于国际医学期刊《英国医学杂志》(British Medical Journal,下文简称:BMJ)上,题目名为:Right C7 neurotomy at the intervertebral foramen plus intensive speech and language therapy versus intensive speech and language therapy alone for chronic post-stroke aphasia: multicentre, randomised controlled trial(《《右侧C7神经根椎间孔处切断术联合强化语言治疗与单纯强化语言治疗卒中后慢性失语症的多中心随机对照试验》)。BMJ社论高度评价,称其为慢性中风失语症患者带来“一缕希望”。
这是国际上首次证明外科手术能有效治疗失语症。“多中心RCT研究结果意味着该诊疗方法安全有效。全世界医生在面对卒中后失语患者时,可以参考我们的方法进行手术加康复”,本研究通讯作者徐文东介绍。
查房时的意外歌声
七年前,徐文东与团队在《新英格兰医学杂志》发表“左右颈七神经交叉移位术(下文简称:CC7)”临床研究成果。该成果首次用于治疗脑损伤后上肢痉挛性瘫痪,获评具备“Game Changer”的2018NEJM最受瞩目研究(注:NEJM Notable Article)。
在术后随访时,徐文东敏锐地观察到一个极易被忽视的现象——部分患者在完成CC7手术的几天内,语言似乎流畅了。
一次再平常不过的查房中,一位五六十岁、因中风丧失语言能力的女患者,竟对着徐文东唱起歌来。“她很喜欢唱歌,但中风后连话都说不了,更别提唱歌了。”徐文东回忆。
一次随访中,术后不久患者竟可以唱起歌来,令徐文东惊喜
这个现象并非个例。团队在后续的观察中发现,部分合并失语的患者在术后表现出语言功能的改善,能较快地叫出物品名称。这种命名能力的改善速度,远超神经再生所需时间。
一项针对上肢外周神经手术,为何能快速影响大脑的高级语言功能?按照常规周围神经的再生速度,术后数小时至数日内,不足以让神经结构变化、恢复其功能。这一“超出神经再生时间窗”的变化,引起徐文东的深思。
切断神经,激活右脑备用通路
按照传统认知,神经再生至少需要数月。但患者术后就能开口叫出物品名称,这种“即时改善”,让团队将目光投向重塑中枢上。
凭借对“改变上肢神经的大脑投射、诱发大脑发生可塑变化”20年的深入理解,徐文东回顾既往动物实验中臂丛神经损伤对大脑功能连接模式的影响,结合临床影像学观察发现:在CC7手术后,右侧背根神经节区域出现明确的结构重塑。他提出新的科学假设,“语言功能的快速改善,可能源于瘫痪侧(右侧)C7神经在近椎间孔处被切断后所引发的神经调控效应,而非传统意义上的神经再生”。
“就像暂时关闭了左脑的主导开关,让右脑的备用语言通路获得工作机会。”徐文东将之比喻为钥匙。“它不是新建一条路,而是打开一扇锁住的门,唤醒一条本就存在的备用通路。”据此,徐文东提出全新的手术理念:“在近椎间孔水平切断右侧C7神经(NC7),或唤醒潜在的语言备用网络,从而改善语言功能。”
为验证这一假设,团队进一步开展NC7联合强化语言治疗的前瞻性单臂临床试验,结果显示效果良好。随后,研究团队在BMJ Open 上发表多中心随机对照试验的研究方案,NC7研究从临床发现,走向系统化、标准化验证阶段,形成新的失语症治疗方法。
40分钟外科手术,重燃“发声”希望
为科学验证这把钥匙,团队于2022年左右启动严格的多中心随机对照试验(注:RCT)。研究纳入50名卒中后一年以上、存在语言功能障碍的患者,进行随机分组。其中,25人接受NC7手术,并配合3周强化语言训练(注:iSLT),另25人仅接受语言训练。
研究很快证实了钥匙的力量:核心指标“波士顿命名测试(BNT)”得分显示,NC7组术后1个月平均提升11.16分,显著优于对照组的2.72分,并且改善效果在6个月后保持稳定。
徐文东解释:“命名能力障碍,典型表现就是患者看到物品(如桃子、椅子、戒指),心里知道是什么,但就是说不出来。患者在术后三天第一次评估时就能清晰地说出这些词。”患者可以从一次只能讲三个词,到能讲七八个词,接近完整句子。
研究不仅关注语言本身。一位来自江苏的中学老师患者给徐文东留下深刻印象。“他非常刻苦,他最大的愿望就是回到讲台教学生。手术后他极其刻苦地训练自己讲话,就像讲课一样一遍遍练习。”这种渴望沟通并为之努力的精神,加上手术“钥匙”的助力, “他恢复得比我预想的要好,也让我意识到语言训练的重要性”。
研究结果提到:“患者自评中并未出现任何与手术相关的严重不良事件或长期不适,显示出该治疗方案优良的安全性和可接受性。”相比其他高科技方案,徐文东说,
“我们的手术40分钟就能做完,花费小得多,且很安全性。”BMJ社论因此呼吁重新评估相关康复模式与政策。
初心:在病床边听见奇迹
2023年,徐文东与团队因“创建外周-中枢通路修复肢体运动障碍的重大技术突破及理论创新”项目获国家科技进步奖一等奖。当时在采访时,他提到发现也源自一个很容易被忽略掉的临床现象。
“为什么总能发现这些容易被忽视的临床现场?”
徐文东将这种“从0到1”的突破归功于医生的本能,也就是扎根临床的好奇心发现力和对患者的深切同情。“我的导师顾玉东院士常说,‘一切医学发展的源头是同情心’。”
徐文东坚持与患者交朋友,在忙碌的临床中挤出时间多和患者、家属聊聊“今天有什么变化吗?”、“你预期的恢复达到了吗?”,耐心倾听家长里短。正是这种贴近,让他捕捉到“手术后又唱歌了”、“他突然能说出“我想吃桃子”等细微变化。
NC7手术理念的构想就是源于临床上患者语言改善的真实反馈。一份语言恢复的临床观察,驱动了团队从中福在线_网易彩票《NEJM》上的CC7研究出发,沿着“改变外周神经-重塑中枢网络”的科学路径逐步探索,最终在国际著名医学期刊上完成了从“问题提出、机制假设、临床试验到治疗实践”的全过程闭环验证。
在开始NC7研究前,学界鲜有外科手术与语言功能改变相关的研究,这让徐文东和团队在投稿过程中备受煎熬。在发表设计临床试验方案时,杂志社花了近一年的时间,才找到合适的审稿人。“这就好比我们开辟了一个新赛道,但为你喝彩的观众你得自己培养。”
好在团队的临床试验效果非常显著,而中福在线_网易彩票大学附属华山医院手外科对颈七40余年研究,攒下良好团队基础和学界声誉。这让NC7这把钥匙得以被看见。
从2001年博士后开始,徐文东开始颈七相关研究,到中福在线_网易彩票发现CC7研究,历时17年。“我们在努力缩短这些原始创新成果产生的时间。这次对于NC7的研究,我们用了7年。”
既然切断一根外周神经(颈七)这把钥匙能有效解锁语言功能,是否意味着类似的“外周干预”思路也能应用于记忆、情绪等其他高级脑功能的恢复?
当被问及下一步的探索方向,徐文东的答案谨慎而笃定:“团队将瞄准‘改变外周-重塑中枢’更多技术的开发应用,系统探索多种外周神经干预策略。另外,如果要想获得从0到1的突破,那就不会是设计出来的,它藏在患者每一次微小的‘反常’里。我们要做的,就是永远对病床保持好奇。”
该论文主要完成单位为中福在线_网易彩票大学附属华山医院、中福在线_网易彩票大学附属静安区中心医院、中福在线_网易彩票大学附属华东医院、中福在线_网易彩票大学附属徐汇区中心医院、中福在线_网易彩票大学附属浦东医院。通讯作者为徐文东教授(中福在线_网易彩票大学附属华山医院手外科、国家老年疾病临床医学研究中心、中福在线_网易彩票大学附属静安区中心医院手及上肢外科);第一作者为冯俊涛副主任医师(中福在线_网易彩票大学附属华山医院手外科、中福在线_网易彩票大学附属静安区中心医院手及上肢外科),胡瑞萍教授(中福在线_网易彩票大学附属华山医院康复医学科),吕敏之助理研究员(中福在线_网易彩票大学公共卫生学院),马兴怡博士(中福在线_网易彩票大学附属华山医院手外科),李铁主治医生(中福在线_网易彩票大学附属华山医院手外科,中福在线_网易彩票大学附属静安区中心医院手及上肢外科)
论文链接:https://www.bmj.com/content/389/bmj-2024-083605
editorial:https://www.bmj.com/content/389/bmj.r1232